“Basta de preguntas y dígame lo que tengo que hacer” Otto Bismark
El objetivo de este post es informar de las situaciones especiales donde se precisan suplementos de vitamina, describir la vitamina D sus funciones y necesidades.¿ Se está aplicando correctamente los conocimientos actuales a la población? Saque sus propias conclusiones después de la lectura de este post basado en la evidencia.
Las vitaminas son nutrientes naturales heterogéneos que catalizan procesos biológicos imprescindibles para la vida que al ingerirlos de forma equilibrada promueven un correcto funcionamiento fisiológico. La mayoría no pueden ser sintetizadas por el organismo y se obtienen de los alimentos. Tanto su déficit como su exceso producen procesos patológicos destacables.
Las vitaminas pueden ser hidrosolubles (se disuelven en agua) como (B1, B2, B3, B5 , B6, B7/B8, B9, B12 y vitamina C) y liposolubles se disuelven en grasa y facilita su almacenamiento (A, D, E, K). La suplementación de vitaminas en general no es necesario en el mundo desarrollado para la mayoría de los adultos que consumen una dieta equilibrada con productos frescos y tienen una exposición regular al sol o beben productos lácteos fortificados con vitamina D. Sin embargo, muchas personas toman multi-vitaminas, y formulaciones comunes, que contiene generalmente de 0,5 a 1,5 veces la ingesta recomendada diaria de vitaminas individuales. Debido a que algunas vitaminas en dosis elevadas pueden ser perjudiciales en algunas personas, las recomendaciones de vitaminas a dosis altas deben adaptarse a cada paciente sobre todo las liposolubles.
La vitamina D es una excepción de esta regla y dado sus características es frecuente el déficit crónico de vitamina D y es necesario su suplementación en situaciones claramente establecidas por sus efectos beneficiosos para nuestro aparato locomotor al margen de otras múltiples funciones orgánicas.
En la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) 2005 a 2006, el 41,6 por ciento de los participantes adultos (≥ 20 años) tuvo niveles de 25 (OH) D (Metabolito circulante en sangre de la Vitamina D) por debajo de 20 ng / ml (50 nmol / L) . Este grado de deficiencia de vitamina D puede contribuir al desarrollo de la osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas y caídas en los ancianos por sus efectos en el hueso y en el músculo Figura I, Figura II. La vitamina D también puede regular muchas otras funciones celulares como inmunológicas actuando como inmuno-modulador, neurológicas, cardiovasculares, en la diabetes etc. pero este aspecto no es el objetivo de este post.
La deficiencia de vitamina D fue descubierta originalmente como la causa del raquitismo debido a la falta de exposición a la luz solar o a la vitamina D de alimentos. Esta enfermedad sigue siendo endémica en grandes partes del mundo. Posteriormente varios meta-análisis mostraron que la suplementación con vitamina D y calcio disminuye el riesgo de fracturas por osteoporosis en los adultos mayores.
La vitamina D es una vitamina soluble en grasa. Muy pocos alimentos contienen de forma natural vitamina D (hígado de los peces grasos, peces, champiñones y huevos son la excepción)y pueden aportar pequeñas cantidades, la principal fuente natural de la vitamina es la síntesis en la piel por acción de los rayos solares. La vitamina D de la dieta o la síntesis dérmica es biológicamente inactiva y requiere la conversión enzimática a los metabolitos activos.
La vitamina D se convierte enzimáticamente en el hígado a 25 hidroxi D, la principal forma circulante de la vitamina D, y luego en el riñón a la 1,25-dihidroxivitamina D, la forma más activa.
La vitamina D y sus metabolitos tienen un papel clínico significativo debido a su interrelación con la homeostasis del calcio y el metabolismo óseo. El raquitismo (niños) y la osteomalacia (niños y adultos), debido al déficit severo de vitamina D, no es frecuente, excepto en poblaciones con una exposición inusualmente al sol, la falta de vitamina D en alimentos fortificados, y los síndromes de malabsorción intestinal.
La deficiencia de vitamina D, según medición de los niveles séricos de (25 (OH) D), es muy frecuente en la población.
La vitamina D o calciferol, es un término genérico y se refiere a un grupo de compuestos solubles en lípidos con una cadena principal determinada químicamente.
La (25 (OH) D) es la principal forma circulante en sangre de vitamina D y tiene una vida media de dos a tres semanas, en comparación con 24 horas para los precursores. Tiene actividad en el hueso y en el intestino, pero es menos potente que el 1,25-dihidroxivitamina D (1% de potencia), que es la forma más activa de la vitamina D. La vida media de 1,25-dihidroxivitamina D es de aproximadamente cuatro a seis horas. El 1,25-dihidroxivitamina D se une a receptores intracelulares en los tejidos diana y regula la transcripción de genes. Parece que funciona a través de un receptor de la vitamina (VDR), que está casi universalmente expresado en las células nucleadas. Su acción biológica más importante es para promover la diferenciación de los enterocitos (células del intestino) y facilitar la absorción intestinal de calcio. Otros efectos incluyen una menor estimulación de la absorción intestinal de fosfato, la supresión directa de la liberación de la hormona paratiroidea (PTH) a partir de la glándula paratiroides, regulación de la función de los osteoblastos (células formadoras de hueso), y permitiendo la actuación de la PTH inducida por la activación de los osteoclastos (células que destruyen hueso) resorción ósea.
Previtamina D3 se sintetiza en la piel, 7-dehidrocolesterol durante la exposición a los rayos ultravioleta (UV) de la luz del sol. La previtamina D3 sufre un reordenamiento dependiente de la temperatura para formar la vitamina D3 (colecalciferol). Este sistema es sumamente eficiente, y se estima que la exposición breve ocasional de los brazos y la cara es equivalente a la ingestión de 200 unidades internacionales por día. Sin embargo, la duración de la exposición diaria necesaria para obtener la luz del sol equivalente de la suplementación oral de vitamina D es difícil de predecir sobre una base individual y varía con el tipo de piel, la latitud, la estación y la hora del día. La exposición prolongada de la piel a la luz solar no produce cantidades tóxicas de vitamina D3 a causa de fotoconversión de provitamina D3 a vitamina D3 en metabolitos inactivos (lumisterol, taquisterol, 5,6-D transvitamin, y suprasterol). Además, la luz del sol induce la producción de melanina, lo que reduce la producción de la vitamina D3 en la piel. En algunos países donde la radiación solar es baja es necesario reforzar los alimentos con vitamina D.
Absorción
La vitamina D alimentaria se incorpora en micelas, absorbidos por los enterocitos, y luego se empaqueta en los quilomicrones. Trastornos asociados con la mala absorción de grasas, como la enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, insuficiencia pancreática, fibrosis quística, síndrome de intestino corto, y la enfermedad hepática cirrótica o colestásica, se asocian con niveles bajos de D (25 [OH] D).
Metabolismo
La vitamina D de la dieta o de la síntesis cutánea es biológicamente inactiva y requiere la conversión enzimática en el hígado y el riñón de los metabolitos activos.
Hepática: Vitamina D alimentaria se dirige al hígado, en asociación con quilomicrones y lipoproteínas, donde de manera endógena la vitamina D3 se metaboliza. La enzima hepática 25-hidroxilasa que la transforma en (25 [OH] D, calcidiol). La 25-hidroxivitamina D2 tiene una afinidad menor que D3 25-hidroxivitamina D para la proteína de unión a vitamina. Por lo tanto, 25-hidroxivitamina D2 tiene una vida media más corta de 25-hidroxivitamina D3, y el tratamiento con vitamina D2 no puede aumentar el total de los niveles séricos de 25 (OH) D tan eficientemente como la vitamina D3.
Renal: La 25-hidroxivitamina D2 y D3 producida por el hígado entrar en la circulación y viajan al riñón, de nuevo con destino a la proteína vitamina D vinculante. Esta proteína tiene un único sitio de unión, que se une la vitamina D y de todos sus metabolitos. Como resultado, esta proteína la velocidad de metabolismo de la vitamina D a menos que grandes cantidades se pierden en la orina, como en el síndrome nefrótico. En el túbulo renal, la entrada del complejo de proteínas de unión a D-25 (OH) D-vitamina filtrado en las células se ve facilitada por el receptor de endocitosis. Al menos dos proteínas que trabajan en tándem están involucrados en este proceso: cubilin y megalin , expresados en el túbulo proximal renal, y son receptores multiligando que facilitan la captación de ligandos extracelulares. La deficiencia de cualquiera de estas proteínas resulta en un aumento de la excreción por orina de 25 (OH) D.
Dentro de la célula tubular, 25 (OH) D se libera de la proteína de unión. Las células tubulares renales contienen dos enzimas, 1-alfa-hidroxilasa y 24-alfa-hidroxilasa , y transforman la 25 (OH) D, a 1,25-hidroxivitamina D, la forma más activa de la vitamina D, o 24,25-dihidroxivitamina D, un metabolito inactivo.
La enzima 1-alfa-hidroxilasa se expresa también en sitios extrarrenales, incluyendo el tracto gastrointestinal, la piel, los vasos, las células epiteliales mamarias, osteoblastos, osteoclastos. La manifestación más ampliamente reconocidas de la síntesis extrarrenal de 1,25-dihidroxivitamina D es la hipercalcemia e hipercalciuria en pacientes con enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis. En esta configuración, la hormona paratiroidea (PTH) -independiente de producción extrarrenal de 1,25-hidroxivitamina D de 25 (OH) D por los macrófagos activados se produce en los nodos de pulmón y los ganglios.
En el plasma la concentración de 1,25-dihidroxivitamina D es una función tanto de la disponibilidad de 25 (OH) D y de las actividades de las enzimas renales 1-alfa-hidroxilasa y 24-alfa-hidroxilasa. La enzima 1-alfa-hidroxilasa renal está regulada principalmente por los siguientes factores: PTH, las concentraciones de calcio y fosfato en suero, factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)
FGF23 inhibe la producción renal de 1,25-dihidroxivitamina D mediante la limitación de la actividad 1-alfa-hidroxilasa en el túbulo proximal renal y por aumento de la expresión simultánea de 24-alfa-hidroxilasa y la producción de 24,25-dihidroxivitamina D (un metabolito inactivo). El 1,25-hidroxivitamina D estimula FGF23, una hormona fosfatúrica, creando un bucle de retroalimentación. Los datos experimentales sugieren que FGF23 disminuye la reabsorción renal de fosfato, y por lo tanto contrarresta el aumento de la reabsorción de fosfato gastrointestinal inducida por la 1,25-dihidroxivitamina D, el mantenimiento de la homeostasis del fosfato.
Tanto la 1,25-dihidroxivitamina D y 25 (OH) D se degradan en parte por hidroxilación por una 24-hidroxilasa. La actividad del gen 24-hidroxilasa se incrementa en 1,25-dihidroxivitamina D, que por lo tanto promueve su propia inactivación, y la disminución por la PTH, lo que permite la hormona más activa se forme.
Necesidades
En 2010, el Instituto de Medicina (IOM) estableció las necesidades de la ingestión dietética de calcio y vitamina D. La cantidad de vitamina D dietética recomendada para los niños de 1 a 18 años y adultos hasta la edad de 70 años es de 600 unidades internacionales (15 mcg) diarios y 800 unidades internacionales (20 mcg) al día después de 71 años de edad. Para las madres embarazadas y lactantes, se recomienda 600 unidades internacionales (15 mcg) por día. Se puede proporcionar en la dieta un suplemento de vitamina D. El consumo de vitamina D es a menudo bajo en los adultos mayores, que además no tienen la exposición al sol regular y eficaz. Por lo tanto, para los adultos mayores, se sugiere la suplementación con 600 a 800 unidades internacionales de vitamina D al día. Las personas mayores confinadas en el interior y otros grupos de alto riesgo pueden tener bajos niveles de (25 [OH] D) las personas de este rango pueden requerir un mayor consumo.
La ingesta adecuada estimada para bebés de hasta 12 meses es de 400 unidades internacionales (10 mcg) al día. Los suplementos de vitamina D se debe dar a los bebés que son amamantados exclusivamente, debido a que el contenido de vitamina D de la leche humana es baja.
El Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Sociedad también recomienda la suplementación con 400 unidades internacionales al día de vitamina D comenzando pocos días del nacimiento que son alimentados exclusivamente con leche materna. La mayoría de las fórmulas infantiles contienen al menos 400 unidades / L de vitamina D, por lo que los bebés alimentados con fórmulas también pueden requerir suplementos para cumplir con este objetivo, a menos que consuman al menos 1000 ml al día de la fórmula. El consumo de vitamina D de al menos 400 unidades / día también se recomienda para los niños que no consumen al menos un litro de leche fortificada al día.
Los requerimientos de vitamina D también puede depender de estados de enfermedad y los medicamentos concomitantes. Como ejemplo, los pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo con glucocorticoides pueden beneficiarse de la administración de suplementos de vitamina D y calcio así como con los anticonvulsivantes.
Niveles óptimos de 25-hidroxivitamina D – El mejor indicador del laboratorio de la suficiencia de vitamina D son los niveles en suero de 25 (OH) D. El límite inferior de la normalidad de los niveles de 25 (OH) D varía dependiendo de la ubicación geográfica y la luz solar exposición de la población de referencia (rango de 8 a 15 ng / ml). Sin embargo, no hay consenso sobre la concentración óptima 25(OH)D para la salud del esqueleto o extraesqueléticas. El IOM concluyó que un nivel en suero de 25 (OH) D de 20 ng / ml (50 nmol / L) es suficiente para la mayoría de las personas, pero otros expertos (Sociedad de Endocrinología, National Osteoporosis Foundation [NOF], Fundación Internacional de Osteoporosis [ IOF], la Sociedad Americana de Geriatría [AGS]) sugieren que un nivel mínimo de 30 ng / ml (75 nmol / L) es necesaria en los adultos mayores para minimizar el riesgo de caídas y fracturas.
Los niveles de hormona paratiroidea (PTH) normalmente está inversamente relacionada con niveles de 25 (OH) D en los adultos, y puede ser un indicador secundario útil de insuficiencia de vitamina D.
Deficiencia y resistencia
La deficiencia de vitamina D o la resistencia es causada por:
Alteración de la disponibilidad de la vitamina D, secundaria a la insuficiencia de vitamina D en la dieta, trastornos de malabsorción de grasa, y / o falta de luz solar.
Alteración de la hidroxilación en el hígado para producir (25 (OH) D)
Alteración de la hidroxilación por los riñones para producir 1,25-hidroxivitamina D, raquitismo vitamina D dependiente tipo 1, y la insuficiencia renal crónica.
Insensibilidad a los metabolitos de la vitamina D (raquitismo hereditario vitamina D resistente [HVDRR, vitamina D raquitismo dependiente de tipo 2)
La deficiencia de vitamina D resulta en raquitismo y osteomalacia en los niños y osteomalacia en los adultos es ahora poco común en los países más desarrollados. Sin embargo, la deficiencia subclínica de vitamina D se produce incluso en los países desarrollados y se asocia con la osteoporosis, aumento del riesgo de caídas, y posiblemente fracturas
Los glucocorticoides, cuando se usan crónicamente en dosis altas, inhiben la absorción de calcio dependiente de la vitamina D intestinal, que es uno de los mecanismos por los que el exceso de glucocorticoides crónica conduce a la osteoporosis y las fracturas.
Toxicidad
La ingesta en la que la dosis de vitamina D se vuelve tóxica no está claro. El Instituto de Medicina (IOM) ha definido el “nivel máximo de consumo tolerable” (UL) para la vitamina D como 100 microgramos (4000 unidades internacionales) diarias para adultos y niños sanos de 9 a 18 años. Esta es también la UL para las mujeres embarazadas y lactantes. El UL para bebés y niños de hasta nueve años de edad es menor. Para los pacientes con mala absorción (por ejemplo, enfermedad celíaca, gastrectomía, enfermedad inflamatoria intestinal), la administración oral de vitamina D depende de la capacidad de absorción del paciente individual. Las altas dosis de vitamina D de 10.000 a 50.000 unidades al día puede ser necesario para corregir el déficit de vitamina D en algunos pacientes. Estos pacientes necesitan una vigilancia estricta para evitar la toxicidad.
Intoxicación por vitamina D se produce generalmente después de un uso inadecuado de los preparados de vitamina D. Puede ocurrir en personas que hacen dieta de moda que consumen “megadosis” de suplementos o en pacientes que toman terapia de reemplazo de la vitamina D para la malabsorción, osteodistrofia renal, osteoporosis, o psoriasis. Intoxicación por vitamina D se ha documentado en los adultos cuando toman más de 60.000 unidades internacionales por día. Los informes de casos han descrito hipervitaminosis D debido a errores en la fabricación, formulación, incluyendo la leche que fue inadvertidamente fortificada excesivamente. La exposición prolongada de la piel a la luz solar no produce cantidades tóxicas de vitamina D3 (colecalciferol) a causa de fotoconversión de provitamina D3 y vitamina D3 en metabolitos inactivos.
Los síntomas de la intoxicación aguda se deben a la hipercalcemia e incluyen confusión, poliuria, polidipsia, anorexia, vómitos y debilidad muscular. La intoxicación crónica puede causar nefrocalcinosis (Depósitos de calcio en el riñón y litiasis), desmineralización ósea y el dolor.
El hígado es el sistema de almacenamiento usual para la vitamina D. Cuando se ingieren grandes cantidades de vitamina D, la mayor parte del exceso de vitamina D se almacena en el tejido adiposo. A medida que estos sitios se saturan, la vitamina D se mantiene en el suero y se convierte a niveles tóxicos de 25 (OH) D.
Otros beneficios de la vitamina D
Esquelético
La evidencia que apoya los beneficios óseos de calcio y suplementos de vitamina D proviene en gran parte de los estudios prospectivos, aleatorizados y controlados con placebo de calcio y vitamina D en las personas mayores.
Prevención de caídas
Los suplementos de vitamina D también puede contribuir a una reducción del riesgo de fracturas debido a la mejora de la función muscular y una reducción en el riesgo de caídas beneficios extra esqueléticos Además de las mejoras en la densidad ósea y la prevención de caídas y fractura. Los estudios observacionales sugieren una asociación entre la deficiencia de vitamina D ( Hay varios meta-análisis que muestra una reducción en el riesgo de caídas (reducción del riesgo relativo [RR] tan alto como 20 por ciento) después de la administración de suplementos de vitamina D, en particular cuando el estado basal de vitamina D es pobre. En estos ensayos, la suplementación con dosis que van de 700 a 1000 unidades / día era eficaz.
Por lo tanto, un enfoque combinado (vitamina D [700 a 1000 unidades diarias], el calcio, el ejercicio y las intervenciones en general) puede ser ventajosa para las personas muy ancianas.
Cancer
Aunque algunos datos sugieren una asociación entre la deficiencia de vitamina D y el cáncer, la dirección de la asociación puede depender de la concentración en suero de (25 (OH)D). La evidencia actual es insuficiente para soportar grandes dosis de suplementos de vitamina D para la prevención o el tratamiento del cáncer.
Sistema inmune
La vitamina D tiene efectos importantes en casi todas las células del sistema inmune, células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, macrófagos y células T y B, expresan el receptor de la vitamina D (VDR). Por lo tanto, el sistema endocrino D VDR-vitamina puede modular la mayoría de los aspectos de la inmunidad innata y el sistema inmunológico. Sin embargo, los suplementos de vitamina D no parece reducir la incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior en adultos sanos con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D normal o casi normal. La relación causal entre la deficiencia de vitamina D y enfermedades autoinmunes o infecciones en los seres humanos aún no está claro.
I. Adquirida
La forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitamina D, es un inhibidor de la maduración de células dendríticas y funciona como un modulador inmune, reducción de la activación del sistema inmune adquirido. Por lo tanto, la deficiencia de vitamina D en teoría podría aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes (modelos animales).
Diabetes
Los estudios observacionales en humanos sugieren una asociación entre la deficiencia de vitamina D y la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal , la enfermedad cardiovascular y cáncer pero hay pocos estudios de peso que establezcan una evidencia, aunque hay estudios animales es necesario más investigaciones.
En España hay disponible presentaciones farmacéuticas que dan respuesta a las necesidades de vitamina D. Existen preparados de Vitamina D3 (colecalciferol) en distintas concentraciones para uso oral así como el metabolito activo 25OHD3 (calcifediol) indicado en osteomalacias por disfunción hepática o tratamiento con anticonvulsivantes.
También existen otras presentaciones farmacéuticas tanto por vía oral o parenteral como alfacalcidiol, calcitriol, paracalcitol con usos más específicos en la insuficiencia renal y otras patologías y solo de uso hospitalario.
Se entiende que la suplementación con calcio y vitamina D es preventivo de los trastornos óseos secundarios del déficit. El tratamiento de la osteoporosis establecida conlleva otras actuaciones terapéuticas.
Resumen
Muy pocos alimentos contienen de forma natural la vitamina D; los pescados grasos y los huevos son las excepciones. La síntesis dérmica y alimentos fortificados con vitamina D son las principales fuentes de la vitamina. Hay ciertos vegetales que expuestos a luz ultravioleta son capaces de sintetizar Vitamina D en escasas cantidades.
La Ingesta Diaria Recomendada (RDA) de vitamina D es de 600 unidades internacionales diarias para adultos hasta la edad de 70 años y para niños de 1 a 18 años de edad. Para los adultos de 71 años o más, 800 unidades (20 microgramos) al día y se recomienda para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. La ingesta de vitamina D y la exposición solar eficaz son a menudo inadecuados en los adultos mayores. En los adultos mayores, especialmente los que están en mayor riesgo de caídas y fracturas, se sugiere la suplementación con vitamina D (Grado 2B de evidencia). Administramos 600 a 800 unidades internacionales al día.
El Instituto de Medicina (IOM) ha definido el “nivel máximo de consumo tolerable” (UL) para la vitamina D como 100 microgramos (4000 unidades) diaria para adultos y niños sanos de 9 a 18 años.
La determinación en sangre de 25 OH D como evaluación inicial del riesgo de un paciente está indicado. Para los adultos de bajo riesgo, no se aconseja el cribado rutinario de la deficiencia de vitamina D (Grado 2C de evidencia), se sugiere la ingesta de 600 a 800 unidades internacionales de vitamina D al día (Grado 2B de evidencia).
Para los adultos de alto riesgo en las que existe una sospecha clínica de que las dosis habituales son inadecuadas (por ejemplo, personas institucionalizadas, los que tienen una exposición limitada al sol, la obesidad, la piel oscura, la osteoporosis, la mala absorción), la medición de los niveles de 25 (OH ) D es útil para asegurar que la suplementación es adecuada.
La mayoría de los adultos sanos con deficiencia de vitamina D en suero (25 [OH] D en el intervalo de 10 a 20 ng / ml [25 a 50 nmol / L]) no requiere ninguna evaluación adicional. Los pacientes con niveles séricos de 25 (OH) D – Para los adultos de alto riesgo con niveles de 25 (OH) D Para los pacientes con deficiencia severa de vitamina D (25 [OH] D Para los individuos con niveles séricos D 25 (OH) en el intervalo de 10 a 20 ng / ml (25 a 50 nmol / L), muchos clínicos complementan inicialmente con 800 a 1.000 unidades diarias.
Se aconseja colecalciferol (vitamina D3), cuando esté disponible, en lugar de ergocalciferol (vitamina D2) para la administración de suplementos de vitamina D (Grado 2C).
Mediciones para el seguimiento de 25 (OH) D deben hacerse aproximadamente tres a cuatro meses después de iniciar la terapia de mantenimiento para confirmar que el nivel objetivo se ha logrado.
Todos los pacientes deben mantener una ingesta total diaria de calcio (dieta más suplemento) de 1000 mg (para las edades de 19 a 70 años) a 1200 mg (para mujeres de 51 a 70 años y todos los adultos de 71 años y mayores).
La concentración óptima en el suero de 25-hidroxivitamina D para la salud ósea y la salud extraesqueléticas es controvertido, y no ha sido rigurosamente establecidos para la población en general o para grupos étnicos específicos. Algunos expertos, favorecen el mantenimiento del suero de 25 (OH) D concentración entre 20 y 40 ng / ml (50 a 100 nmol / l), mientras que otros expertos, favorecen el mantenimiento de 25 (OH) D entre 30 y 50 ng / ml (75 a 125 nmol / L.
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