ANDROPAUSIA, HIPOGONADISMO TARDIO MASCULINO, DEFICIENCIA TARDIA DE TESTOSTERONA. ¡SON TERMINOS SIMILARES!

ANDROPAUSIA, HIPOGONADISMO TARDIO MASCULINO, DEFICIENCIA TARDIA DE TESTOSTERONA. ¡SON TERMINOS SIMILARES!

 

                “No te resignes a languidecer, disfruta hoy en cuerpo y alma, es más tarde de lo que crees”

 

 

Introducción

 Los términos hipogonadismo (HG) tardío masculino e hipogonadismo relacionado con la edad son similares, pero pueden ser confusos, porque el HG puede ocurrir en hombres adultos de cualquier edad.

 La Andropausia se describe a menudo como la versión masculina de la menopausia y algunos síntomas de la andropausia pueden parecerse a la menopausia, como la irritabilidad, la fatiga, la disminución de la libido y el mal estar general.

 No todos los hombres desarrollan hipogonadismo, y en los que lo hacen, los niveles de testosterona suelen disminuir lentamente. Por el contrario, la menopausia afecta a las mujeres universalmente, y su presentación es obvia y específica (cese de la menstruación).

El HG masculino ha adquirido reconocimiento, debido a sus amplias consecuencias para la salud en la situación de ausencia de tratamiento. Existe confusión entre los médicos cómo diagnosticar y tratar a los hombres hipogonádicos, así como las incertidumbres sobre los problemas de seguridad con la terapia de reemplazo de testosterona (TRT).

La testosterona (hormona sexual masculina secretada por los testículos fundamentalmente) decrece sus niveles en sangre con la edad, y aumenta la Globulina unida a la testosterona (SHBG) que es la proteína de transporte. La testosterona va descendiendo de forma discreta desde los 20 hasta los 80 años unos 100 ng/ml (3.5 nmol/L), una pérdida de un 0.4% al año de testosterona total (TS total) y un 1.3% año de TS libre. La SHBG aumenta también con la edad. En la espermatogénesis tampoco hay cambios dramáticos, pero disminuye el número de espermatozoides progresivamente (inferior a 34 millones y se producen alteraciones morfológicas y de motilidad). La hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteínica (LH) de origen hipofisario estimulan la producción de testosterona, y aumentan con la edad a medida que desciende la producción de testosterona. Todos estos cambios hormonales tienen una serie de consecuencias en la fisiología normal del varón con manifestaciones clínicas destacadas.  Tabla I.

 

Abreviaciones utilizadas

Hipogonadismo: HG.  Testosterona: TS.  TS libre: TSL.  TS Total: TST.  Globulina Unida a TS: SHBG. Hormona folículo estimulante: FSH.  Hormona Luteínica: LH.  Terapia de reemplazo con testosterona: TRT. Diabetes Mellitus tipo 2: DMT2.  Riesgo Cardiovascular: RCV.  Antígeno específico de la próstata: PSA.

 

 

Niveles normales de testosterona e hipogonadismo primario

  • Niveles de testosterona total normales: 300-800 ng/dl.

  • Niveles de testosterona libre: 1.5 – 2.5 % de TS total. 90-300 pg/ml (312-1041 pmol/L) . Es realmente la hormona bioactiva que penetra en la céluna para estimular el receptor de TS en su proceso fisiológico (TS libre + TS unida a la albumina) 

  • Niveles de testosterona total (TS libre + TS unida a SHBG (2/3)+ TS unida a albúmina (1/3)) en el hipogonadismo < 317 ng/dl (11nmol/L). 

  • Indice TS libre/SHBG: < 0.153 nmol/L en el hipogonadismo. Valora por exceso.

  • Inicio de tratamiento sustitutivo con TS total: 300-400 ng/dl (10.4-13.9 nmol/L).

    Tener en cuenta las referencias del laboratorio.

 

Función Testicular

Los testículos tienen dos funciones importantes, producción de esperma y producción de testosterona por las células de Leydig estimuladas por la LH de la hipófisis y las células de Sertoli estimuladas por la FSH, que dan aporte estructural y metabólico a las células testiculares durante la espermatogénesis y regulan la función de las células de Leydig.

Figura I.   Figura II.   Figura III.   Figura IV.   Figura V.  

El HG puede ser Primario, donde se afectan los testículos de forma primaria, (origen testicular) y Secundario, relacionado con enfermedad del hipotálamo y otros procesos que alteran la producción de hormonas estimulantes de las células testiculares produciendose una disminución de la producción de testosterona de forma secundaria. El diagnóstico diferencial se realiza con la determinación de LH, FSH y testosterona.

En el Hipogonadismo primario: TS baja con LH y FSH en niveles normales o elevados.

En el Hipogonadismo secundario: TS baja con LH y FSH normales o bajas.

Otros estudios diagnósticos: T4, cortisol, Transferrina, hierro, prolactina, y acompañado de estudios de imágenes que ayudan al diagnóstico diferencial.

 

La función testicular está regulada por el eje hipotalámico-pituitario-testicular (HPT). La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es liberada por las neuronas hipotalámicas y estimula la liberación de gonadotropinas hipofisarias, hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH), ambas juegan un papel importante en la regulación de la esteroidogénesis testicular y espermatogénesis, respectivamente. Los espermatozoides maduros (espermatozoides) son células constituidas en una cabeza, una pieza intermedia y una cola. Estas entidades estructurales de esperma se utilizan como puntos de referencia para la categorización morfológica.
La lesión, enfermedad o deterioro testicular del eje HPT puede producir anomalías de la espermatogénesis con consecuencias, incluida la producción de menos espermatozoides anormales o subdesarrollados, caracterizados por defectos morfológicos o motilidad reducida. Se producen modificaciones adicionales de las propiedades bioquímicas y cinéticas de los espermatozoides en el tracto reproductivo femenino; un proceso conocido como capacitación, que incluye la adquisición de motilidad hiperactiva. Una vez que se unen y penetran la zona pelúcida del huevo, los espermatozoides experimentan la reacción acrosómica inducida por la zona pelúcida, un evento de exocitosis acrosomal que implica la liberación de enzimas acrosómicas hidrolíticas, seguida de la fusión de uno de estos espermatozoides que reaccionan con el acrosoma con la membrana del plasma del huevo y la incorporación de espermatozoides al óvulo (fertilización).

 

En este post solo trataremos del hipogonadismo primario tardío o andropausia, y aunque puede presentarse a cualquier edad es característico del hombre mayor de 55 años.

 

 

Definición de Hipogonadismo Primario

El HG, también conocido como deficiencia de testosterona, es una condición causada por la producción inadecuada de testosterona testicular, comúnmente asociada con la pérdida de la función sexual relacionada con la edad. Sin embargo, el hipogonadismo también puede afectar negativamente a múltiples órganos, y puede resultar en una reducción de la calidad de vida y consecuencias sustanciales para la salud. Las manifestaciones clínicas dependen del grado de la deficiencia hormonal. 

 

 

Impacto en la salud del hipogonadismo

La testosterona, tradicionalmente considerada importante sólo para la reproducción masculina y la sexualidad, ahora son conocidos sus efectos de gran alcance sobre la salud. Además de dar lugar a características sexuales masculinas como el vello facial, la musculatura y la función sexual, la testosterona también es esencial para mantener una composición corporal y masa ósea saludables, así como un estado de ánimo y vigor positivos. La evidencia demuestra que la testosterona es fundamental para la salud metabólica y vascular.

Los efectos metabólicos de la testosterona explican por qué la deficiencia de testosterona contribuye al desarrollo de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Numerosos estudios también han demostrado que la testosterona es una hormona vasoactiva, con acciones predominantemente vasodilatadoras, que tiene efectos beneficiosos sobre varios factores de riesgo cardiovascular (RCV), incluyendo lípidos, disfunción endotelial, inflamación y mediadores relacionados con la aterosclerosis.

 Debido a los múltiples efectos de la testosterona en muchos sistemas de órganos, las consecuencias para la salud del hipogonadismo pueden ser amplias. Por lo tanto, el hipogonadismo sintomático merece sin duda tratamiento.

Tabla II.  Tabla III.

 

 

Diagnóstico de Hipogonadismo

 Una evaluación de síntomas y signos, junto con un historial médico y un examen físico, es el primer paso en el diagnóstico. El segundo paso es la prueba de análisis de sangre para confirmar o descartar el diagnóstico, según los niveles de testosterona sérica.

 

Manifestaciones clínicas

 El HG es a menudo pasado por alto porque la mayoría de los síntomas no son específicos, suelen ser leves y se desarrollan progresivamente en el tiempo, y por lo tanto tienden a ser no detectados, considerándose manifestaciones normales del envejecimiento. Los síntomas sexuales, la frecuencia y la calidad de las erecciones espontáneas son las razones más específicas y comunes de los hombres que buscan ayuda. Los cuestionarios son útiles para el diagnóstico, pero se consideran aún más para la evaluación de la respuesta a la terapia de reemplazo con testosterona (TRT).

Historial médico: Los síntomas y signos del HG no son específicos y pueden estar influenciados por factores como la mala salud general, las comorbilidades y los medicamentos. Por lo tanto, la historia clínica del paciente es un componente importante del proceso diagnóstico. Las comorbilidades más comunes asociadas con el HG son la obesidad, el síndrome metabólico y la DMT2. Los fármacos que reducen los niveles de testosterona y que pueden precipitar el HG son las estatinas, los glucocorticoides y los opioides. Los inhibidores de la alfa-5 reductasa, que inhiben la síntesis de dihidrotestosterona, utilizado para la hipertrofia prostática benigna, también reducen los niveles de testosterona y perjudican la función sexual.

Tabla IV

Examen físico: para identificar sus signos y/o enfermedades comórbidas. Sin embargo, muchos hombres con hipogonadismo no tienen hallazgos anormales de la exploración física. Aunque la presencia de síntomas es esencial para el diagnóstico, la ausencia de signos físicos no excluye el hipogonadismo. Así, cuando los médicos realizan un examen físico, deben evaluar el peso, el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura, el desarrollo muscular e inspeccionar/palpar los testículos.

 

 

Análisis de sangre

 Las guías recomiendan que la medición de la SHBG con TS libre o biodisponible calculada, debe limitarse a los hombres con síntomas de déficit de testosterona.

También es aconsejable medir SHBG y calcular la testosterona libre o biodisponible en pacientes con DMT2, en los que los niveles bajos de TS libre son consistentemente más comunes que los niveles bajos de TS total.

 

 

Tratamiento del hipogonadismo (TRT)

Una vez que se hace el diagnóstico de HG, los beneficios de TRT superan los riesgos para la gran mayoría de los hombres. Por lo tanto, a los pacientes sin contraindicaciones se les debe ofrecer TRT y seguimiento de acuerdo a las guías de práctica clínica.

Por supuesto la retirada de los tóxicos (tabaco, alcohol, drogas), fármacos relacionados con el HG, correcto tratamiento de enfermedades comorbidas, como puede ser la diabetes, obesidad y otras, así como una dieta saludable, es la base de un tratamiento correcto independiente del tratamiento hormonal.

El objetivo de TRT es la mejora sintomática mediante el logro de los niveles eugonádicos de testosterona, aproximadamente en el rango medio-normal para hombres jóvenes sanos. Debido a las grandes variaciones en los niveles de testosterona entre los pacientes individuales, la mejoría de los síntomas debe ser el principal objetivo y menos los niveles de testosterona.

 

Opciones de tratamiento

El TRT puede iniciarse con cualquiera de las preparaciones de testosterona aprobadas. La elección de la preparación debe basarse en la consideración de la preferencia del paciente, la farmacocinética de la preparación y la carga de tratamiento resultante (como la frecuencia de inyección), la disponibilidad y el coste. Antes de prescribir TRT, el deseo del paciente para preservar la fertilidad debe ser considerado. Si se trata de una prioridad, se recomienda tratamiento alternativo con citrato de clomifeno o gonadotropina corionica humana, ya que TRT puede afectar a la calidad espermática.

 Tabla V.

En hombres sintomáticos con niveles de testosterona bajos o normales, se indica un ensayo de TRT durante 3-6 meses (dependiendo de la preparación utilizada).

Tabla VI

Un período de prueba más largo (al menos 6 meses) es especialmente importante cuando se usa undecanoato de testosterona inyectable de acción prolongada.

 Si el PSA se eleva por encima del nivel indicado, se indica una biopsia de próstata. Si el hematocrito se eleva por encima del 54%, se indica flebotomía (especialmente si se usan inyecciones de acción prolongada (undecanoato de testosterona) y / o reducción de la dosis. Tabla VI

 

Contraindicaciones para TRT

Aunque la TRT se considera segura, con un monitoreo adecuado, para la mayoría de los hombres con hipogonadismo, existen varias contraindicaciones para TRT, algunas absolutas y otras relativas.

Tabla VII

* Nota: Un nódulo prostático no diagnosticado puede ser la contraindicación más fuerte para iniciar el tratamiento con testosterona que un PSA de 4-10 μg / L (4-10 ng/mL).

 El clínico debe ser consciente de que aunque la mayoría de las guías clínicas establecen que el PSA> 4 μg / L (> 4 ng / mL) es una contraindicación, este límite superior fijo de la normalidad requiere interpretación. Los niveles de PSA varían en ausencia de cáncer de próstata, según la edad, la raza y el volumen de la glándula prostática, y también están influenciados por la prostatitis, técnica del examen rectal digital, medicamentos, etc.

Un análisis reciente de ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo concluyó que la apnea del sueño no tratada y los síntomas urinarios bajos severos pueden no ser contraindicaciones absolutas para TRT. Sin embargo, los hombres con estas condiciones, si reciben TRT, requieren un seguimiento cuidadoso.

Seis nuevos ensayos controlados aleatorizados muestran que la TRT en pacientes con síntomas urinarios bajos no empeoran en comparación con el placebo, medida por el cuestionario validado internacional de estadística de la próstata (IPSS). Incluso en los hombres con enfermedad grave recibiendo TRT, no se observaron diferencias en IPSS en comparación con los que recibieron placebo. En particular, hubo una pequeña mejora en las puntuaciones del IPSS en el grupo tratado con testosterona.

 

Apnea del sueño

En cuanto a la apnea obstructiva grave del sueño no tratada, los ensayos controlados aleatorizados recientes no muestran empeoramiento en los parámetros relacionados con el sueño después de TRT comparado con placebo. En otro estudio en hombres sanos sin apnea obstructiva del sueño, la TRT no causó efectos adversos relacionados con el sueño.

 

Cáncer de próstata

La testosterona es fundamental para el desarrollo y la función de la glándula prostática. Una opinión generalizada entre los médicos y los pacientes es que los altos niveles de testosterona promueven el desarrollo del cáncer de próstata, que los bajos niveles de testosterona son protectores y que la TRT estimula el desarrollo del cáncer de próstata. Estas preocupaciones son una razón común para la renuncia entre los médicos a recomendar TRT para sus pacientes.

La asociación entre TRT y cáncer de próstata se originó a partir de estudios en la década de 1940 y de siete décadas de observaciones clínicas, que relacionaron la castración (quirúrgica o química) con la regresión del cáncer de próstata. Sin embargo, estos conceptos están siendo cuestionados debido a los datos recientes que muestran una falta de estimulación del cáncer de próstata entre algunos hombres que reciben TRT. Aunque la evidencia sigue siendo limitada, hay una creciente aceptación de que los hombres con hipogonadismo que han sido tratados con éxito para el cáncer de próstata son elegibles para TRT. Por ejemplo, TRT en hombres después de la radioterapia para el cáncer de próstata se asoció con un menor aumento (no significativo) en el PSA y una baja tasa de recurrencia bioquímica (6,1%). La TRT en hombres con cáncer de próstata es un área de debate y controversia. Sigue siendo una contraindicación absoluta en hombres con cáncer de próstata metastásico, y en hombres con cáncer de próstata localizado debe ser utilizado con extrema precaución y bajo condiciones rígidamente controladas.

 

 Enfermedad Cardiovascular

 El efecto de TRT en el sistema cardiovascular han sugerido que conduce a un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Sin embargo, estos estudios fueron defectuosos debido a sesgo de selección.

Además, el requisito de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. para un cambio en el etiquetado con respecto a un posible riesgo CV aumentado con los productos de testosterona fue cuestionado y refutado por la Asociación Americana de Endocrinología Clínica y el American College of Endocrinology. En la actualidad, un conjunto significativo de pruebas indican que la TRT no aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y ​​que la TRT en hombres con enfermedad cardiovascular estable es segura. Múltiples estudios de seguimiento han puesto de manifiesto que la aparición de eventos adversos graves no difirieron entre los grupos que recibieron testosterona y placebo y que en los hombres que no tomaban estatinas, la tasa anual de cambio en el calcio arterial coronario (un marcador de aterosclerosis) fue significativamente menor en el grupo de testosterona que en el grupo placebo. Tres ensayos clínicos aleatorizados de hombres con angina conocida, demostraron un aumento en el tiempo hasta la isquemia. Cuatro ensayos clínicos aleatorizados de TRT en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva hallaron mejoras funcionales significativas en la prueba de 6 minutos de marcha. No se observaron eventos adversos significativos en estos ensayos.

 

 

Obesidad e hipogonadismo

La testosterona desciende con la edad y con la obesidad, con una correlación negativa con el índice de masa corporal. Se debe sospechar el hipogonadismo en la mediana edad y con índice de masa corporal elevado, pues se produce un descenso progresivo de testosterona con IMC >25 Kg/m2  Tabla VI. y especialmente >30 Kg/m2). 

La combinación de obesidad y edad produce un descenso desde los 54 años aproximadamente con un pico máximo a los 75-79 años.

La acumulación de grasa visceral implicando a la leptina y la resistencia a la insulina descenso del cortisol y estrógenos producen un descenso de testosterona por múltiples mecanismos.

La asociación de síndrome metabólico Tabla III (ver criterios) se asocia con una mayor mortalidad con tres o más criterios, y se asocia con descenso de Testosterona a mayor número de criterios del síndrome metabólico, y mayor caída de los niveles de testosterona siendo el máximo cuando suman 4 o 5.

La TRT mejora los parámetros del hipogonadismo y factores causales, destacando la mejoría de la libido precozmente con un progreso a lo largo de 3-6 meses. La recuperación plena es alrededor de 8-9 meses. En estudios controlados se ha puesto de manifiesto la mejoría de la composición corporal y del perfil glucolipídico y mejoría de la obesidad y perímetro abdominal.

 

 

Diabetes e hipogonadismo

De forma similar como en la obesidad, la grasa visceral aumentada produce un descenso de la testosterona por la vía de la leptina, resistencia a la insulina, descenso del cortisol, TNF y estrógenos a través de varios mecanismos.

El riesgo de hipogonadismo es cuatro veces superior en la DMT2 y dos veces más riesgo para todas las causas de mortalidad que el grupo control. La HbA1C asciende en relación con el descenso de testosterona hasta un 40 %.

En la DMT2 es recomendable valorar la función eréctil, informar de opciones terapéuticas y determinar niveles de testosterona.

En un estudio doble ciego en pacientes DMT2 de edad superior a 62 años tratados con decanoato de testosterona (1000 mg cada 30 semanas), se observó que a las 52 semanas la HbA1C había disminuido de media 0.87 %, el IMC había bajado 1 punto y el perímetro abdominal había disminuido 4.2 cm de media. También mejoraron el número de orgasmos, la satisfacción y el deseo sexual, y la satisfacción general.

La utilización de inhibidores de PDE- 5 (Viagra® y similares) en pacientes diabéticos tuvo un efecto independiente  de la Testosterona beneficioso sobre todas las causas de mortalidad siendo más destacado el efecto en pacientes mayores.

Es importante reconocer la relación entre diabetes e hipogonadismo y considerar que el TRT mejora los parámetros metabólicos y reduce la mortalidad.

 

 

Recomendación

 El hipogonadismo tiene efectos deletéreos en la salud de los hombres y está firmemente establecida en ausencia de tratamiento y la condición tiene muchos efectos perjudiciales para la salud. Por lo tanto, es muy importante que los hombres con sospecha de hipogonadismo se sometan a una evaluación diagnóstica, y si se confirma el diagnóstico, deben ser tratados y controlados.

Tabla VIII  Tabla IX.

 El manejo del hipogonadismo sigue siendo un área de debate entre los médicos, pero las recomendaciones basadas en la evidencia están disponibles para guiar a los médicos en el manejo de pacientes con sospecha o confirmación de deficiencia de testosterona.

Los beneficios de TRT para los hombres con hipogonadismo están bien establecidos y se ha demostrado que superan los riesgos para la mayoría de los pacientes, en particular los que son obesos o tienen DMT2. A pesar de las sugerencias de que TRT se asocia con un mayor riesgo de cáncer de próstata y enfermedad cardiovascular, la evidencia de los datos recientes de ensayos controlados no apoya esta afirmación. Por lo tanto, a los pacientes sin contraindicaciones se les debe ofrecer TRT. El arsenal terapéutico del que se dispone en la actualidad tiene una variedad de formulaciones que han demostrado mejorar la calidad de vida y reducir la mortalidad entre los hombres con hipogonadismo siempre con un seguimiento del tratamiento por los médicos correspondientes sin prescindir del urólogo e internista.

Bibliografía disponible.

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